Tématerületi Kiválósági Program (TKP2021) – Redox Tumorbiológia
Az Országos Onkológiai Intézetben (OOI) elsődleges célunk, hogy innovatív modern terápiás eljárásokat biztosítsunk az általunk elért eredmények alapján, ezért redox biológiai kutatásainkat a klinikai osztályokkal szoros együttműködésben végezzük.
.
Főbb tevékenységek, elérni tervezett eredmények:
• Az OOI kialakítás alatt álló Biobank Központjában jelenleg elsősorban diagnosztikai célú mintaarchiválás zajlik, melyet a továbbiakban redox biológiai kutatási irányba tervezünk kiterjeszteni. Ehhez elengedhetetlen a megfelelő mintaarchiválás és preanalitika, mely úgynevezett metabolikus stop-ot (quenching) eredményez. A megfelelő preanalitikai paraméterek kidolgozását követően az egyes redox módosulatok és metabolitok meghatározása következik.
• Továbbá, jelen projekt keretein belül az OOI-ben olyan ELISA alapú módszert dolgozunk ki, mely lehetővé teszi az egyes redox fehérjék (például tioredoxin-fold fehérjék) vérből történő rutinszerű azonosítását. Ezen fehérjék szérumbeli koncentrációját a betegek stádiumával összehasonlítva értékes információkhoz juthatunk. Transzkriptom szekvenálással további biomarkerek azonosítását és funkcionális elemzését fogjuk végezni. Az adott fehérjék expressziójának változásai, PTM-ok és anyagcsere-változások mellett a mitokondriális aktivitást is mérjük Seahorse rendszer segítségével. Emellett vizsgálni tervezzük, hogy a sugárterápiára adott választ hogyan befolyásolja a ROS-ok által indukált redox fehérjemódosulatok mennyisége és minősége. Emellett RNAseq elemzéssel azonosítani kívánjuk azokat a génexpressziós mintázatokat, amelyek meghatározóak a ROS/RSS-ok aktivitásában és korreláltatjuk a tumorprogresszióval in vivo. Továbbá terveink között szerepel a transzszulfurációs útvonal és a diszulfid-reduktáz rendszerek enzimjeinek szisztematikus módosítása CRISPR/Cas9 rendszer használatával, ezáltal új sejt-és egérmodellek létrehozása, majd a bekövetkezett változások azonosítása a már említett innovatív proteomikai és metabolomikai módszerekkel.
• Az OOI-ben egyedülálló tapasztalattal, modell rendszerekkel és módszertani ismeretekkel rendelkezünk a ROS/RSS-ok klinikai jelentőségének vizsgálatához. Terveink szerint a jelen program végére a megfelelő mintaarchiválási körülményeket megteremtve, illetve a redox proteomikai és metabolomikai platformunkat továbbfejlesztve lehetőségünk lesz az egyes módosulatok dinamikus, időbeli változásainak azonosítására, illetve az (elsősorban kéntartalmú) metabolitok sorsának követésére. Továbbá képesek leszünk a redox PTM-ok klinikai jelentőségének alátámasztására, ugyanis ezek egyelőre csak sejtkultúrákban és állatmodellekben igazoltak. Emellett terveink szerint a program végéhez érve behatóbb ismeretekkel fogunk rendelkezni a transzszulfurációs útvonal, a ROS/RSS-ok, illetve a glutation és a tioredoxin rendszer szerepéről az egyes daganattípusok esetén, különböző kontextusokban. A program végére átfogó ismeretekkel rendelkezünk majd a hipoxia, a ROS/RSS képződés, illetve a tumorok viselkedése és célozhatósága viszonyáról. Eredményeink alapján a későbbiekben lehetőség nyílhat új potenciális biomarkerek diagnosztikai használatára, illetve innovatív tumorellenes terápiák tervezésére.
Tématerület vezető: Prof. Dr. Nagy Péter
Alprogram: Egészség alprogram
Projekt azonosítója: TKP2021-EGA-44
Projekt időtartama: 2022. 01. 01. – 2025. 12. 31.
Elnyert támogatás összege: 928 000 000 Ft